Húsz év elteltével végre sikerült meghatározni a HIV „integráz” enzimjének 3D szerkezetét

Több, mint 20 évnyi munka után HIV kutatók áttörést értek el a HIV fertőzés kezelésében – jelent meg egy friss publikáció a neves nemzetközi heti tudományos szaklapban, a Nature-ben.

A kutatócsoport tagjai az angol Imperial College London és az amerikai Harvard Egyetem munkatársaiból állnak. Kutatásuk során az „integráz” enzim szerkezetéhez hasonló kristály növekedését érték el, mely enzim a HIV retrovírusban megtalálható. Ha a HIV retrovírus megfertőz valakit, akkor az integráz nevű enzimjét használja arra, hogy genetikai információját, DNS-ét beépítse a „megfertőzött” emberi sejt DNS-ébe.

A friss kutatást megelőzően már nagyon sok kutató próbálkozott sikertelenül az integráz enzim három dimenziós (3D) szerkezetének, azaz térszerkezetének meghatározásával. A legújabb antiretrovirális gyógyszerek, melyekkel a HIV fertőzötteket kezelik, blokkolják az integráz enzimet, ennek ellenére a tudósok nem voltak azzal tökéletesen tisztában, hogy ezek a gyógyszerek hogyan fejtik ki pontosan a hatásukat és hogyan tudják tökéletesíteni őket.

A kutatók csak úgy tudják meghatározni az ilyenfajta molekuláris mechanizmus (mint az integráz enzim is) térszerkezetét, ha nagy tisztaságú kristályokhoz jutnak. A friss kutatáshoz a kutatócsoportnak úgy sikerült kristálynövekedést elérniük, hogy az integráz enzim egy változatát használták, melyet egy alig ismert retrovírusból, a Prototípus Habos Vírusból (PFV) nyerték. A PFV integrázzal és funkciójával kapcsolatos ismereteikre alapozva biztosak voltak abban, hogy az nagyon hasonlít a HIV retrovírus integráz enzimjéhez.

Négy éves kutatómunkájuk során a kutatók több, mint 40.000 kísérletet végeztek el, melyek során mindössze néhány fajta kristály növekedését sikerült elérniük. Ezek egyike elég jó minőségű volt ahhoz, hogy három dimenziós szerkezetét meghatározhassák.

A Nature-ben megjelent publikáció vezető szerzője, az angol Dr. Peter Cherepanov így fogalmazott: „Ez egy valóban bámulatos történet. Amikor a kutatásokat elkezdtük, azzal tisztában voltunk, hogy a projekt igen nehéz lesz, és hogy már addig is hosszú időn keresztül próbálkoztak ezzel a feladattal más kutatók is, de végül feladták. Éppen ezért, mi úgy kezdtünk neki, hogy rögtön a HIV integráz enzimjének egy jobb modellje után néztünk, amely sokkal alkalmasabb lehet kristályosításhoz. A kezdeti, igen precízen lassú előrehaladás és nagyon sok sikertelen kísérlet ellenére sem adtuk fel, és végül erőfeszítéseink sikerrel jártak.”

Miután a laboratóriumban sikerült a kristályok növekedését elérniük, a kutatók az angol „Diamond Light Source” cég (Dél-Oxfordshire) roppant nagy méretű szinkroton berendezésének segítségével gyűjtöttek röntgensugár diffrakciós (fény- és sugárelhajlás) adatokat ezekről a kristályokról, melyek lehetővé tették, hogy meghatározzák a térszerkezetüket, amellyel már hosszú ideje próbálkoztak. (A szinkrotron intenzív elektronnyalábokat generál, melyekkel a szerkezeteket molekuláris szintig lehet átvizsgálni.)
 
Ezek után a kutatócsoport a kristályokat az integráz inhibitor (gátló) gyógyszerek, a Raltegravir (más néven: Isentress) és az Elvitegravir oldatába helyezték, és végre első alkalommal képesek voltak annak megfigyelésére, hogy ezek az antiretrovirális gyógyszerek hogyan kötődnek és egyben inaktiválják is az integráz enzimet.
 
A friss kutatási eredmény azt igazolja, hogy a retrovírus integráz enzimjének egészen eltérő a 3D szerkezete ahhoz képest, amit tudósok korábbi kutatási tapasztalatuk alapján előrejeleztek. Az integráz enzim szerkezetének ismerete azt jelenti, hogy a kutatóorvosok végre képesek lesznek teljesen megérteni, hogy a létező gyógyszerek, amelyek gátolják az integráz enzimet, hogyan is működnek valójában, hogyan lehet ezeket a gyógyszereket tökéletesíteni és ezáltal gátat szabni annak, hogy a HIV vírus rezisztenssé váljon velük szemben.
 
(A HIV vírusfertőzés kezelését igen megnehezíti az, hogy a retrovírus rövid időn belül is képes rezisztenssé válni az alkalmazott gyógyszerre/ gyógyszer-kombinációra. Ha a vírusok a kezelés ideje alatt szaporodni képesek, akkor általában úgy változtatnak saját felépítésükön, hogy ne hasson rájuk a gyógyszer (mutációval). Ezt a folyamatot nevezik rezisztenciának. A rezisztencia kialakulásakor az adott gyógyszer/ gyógyszer-kombináció már nem képes megakadályozni a HIV vírus reprodukcióját, a terápia hatástalanná válik.)

Címkék: HIV, integráz, fertőzés, kristály, enzim
A hír kommentálásához jelentkezzen be!
© 2009 - 2020 diagnozis.hu - Minden jog fenntartva!