A kutatók megfigyelték a leucin depriválás hatását a RAS/MEK genetikai jelátviteli út mutációival jellemzett melanomasejtekre – ez a leggyakoribb mutáció, amely a bőrrák leghalálosabb formája, a „melanoma malignum” esetén jelentkezik.
A leucin egyike annak a 9 esszenciális aminosavnak, amelyet az embereknek táplálékkal be kell vinniük a szervezetükbe, mivel a szervezet képtelen annak szintetizálására. Ez a 9 esszenciális aminosav további 12 nem esszenciális aminosavval együtt azoknak a fehérjéknek az építőkövei, amelyek az izomtermeléshez és a normális sejtfunkciókhoz szükségesek. A celluláris aminosav- és más tápanyagszinteket az mTOR jelátviteli út felügyeli. Tipikusan, amikor az egyik, vagy több aminosav szintje túl alacsonyra esik, az mTOR jelátviteli út kikapcsolódik, ez pedig aktiválja az „autofágia”-nak nevezett folyamatot.
Az autofágia során a sejt megkísérli emelni az aminosavszinteket, azáltal, hogy a sejtek protein-alapú szerkezetét lebontja és visszaépíti aminosav összetevőik közé. Ez hasonlatos ahhoz, ahogyan egy fogyókúrázó személy egész teste a diéta következtében lebontja a zsír- és izomsejteket.
A „Ráksejt” c. szakfolyóiratban a kutatásról megjelent publikáció szerint a Whitehead Intézet egyik kutatója, David Sabatini azt állapította meg, hogy a RAS/MEK jelátviteli út mutációival jellemzett melanoma ráksejtek rövidre zárják az események ezen láncolatát.
„A furcsa az, hogy ha valaki ezt az egy esszenciális aminosavat, a leucint eltávolítja, a melanomasejtek nem aktiválják az autofágia folyamatát. Mivel a leucin alapvetően szükséges (esszenciális), a melanomasejtek tulajdonképpen meghalnak. Potenciálisan, ezt felhasználhatnánk a melanomasejtek megcélzásának egyik módszereként, vagyis ha mesterséges leucinhiányt idéznénk elő.” – magyarázza Dr. Sabatini, aki a Whitehead Intézet-i kutatómunkáján kívül biológia professzor egy másik intézetben, továbbá a Howard Hughes Orvostudományi Intézet (angol rövidítése: HHMI) kutatója is.
Amikor a RAS/MEK jelátviteli út mutációival jellemzett melanomasejtek megfosztódnak a leucintól, az mTOR gén ezt nem érzékeli, így az mTOR nem áll le, és az autofágia folyamata sosem kezdődik el. Helyette, a sejtek úgy viselkednek, mintha nem szenvednének tápanyaghiányban, egészen addig, amíg el nem érik a metabolikus krízist és meg nem halnak.
Bár a sejtek egy laboratóriumi tesztkémcsőben teljes mértékben megfoszthatók a leucintól, a leucin egérből, vagy emberből teljes mértékben történő eltávolítása csaknem lehetetlen, mivel az izmok hatalmas leucin tárolóhelyként szolgálnak. Annak tesztelése céljából, hogy a leucin depriválás hogyan működik egy állatmodellben, Joon-Ho Sheen kutató, a publikáció vezető szerzője RAS/MEK jelátviteli mutációkkal jellemzett humán melanoma daganatokat implantált egerekbe. Ezt követően az egereket leucinmentes táplálékkal etette. Néhány napon belül az egerek vérének leucin koncentrációja kb. 110 mikromolról 60-70 mikromolra esett vissza. Mivel a vér leucinszintje leesett, az egerek sejtjeinek leucinszintje is lecsökkent. Mégis, a leucinszint csökkenése nem volt elegendő ahhoz, hogy a melanomasejteket a kémcsőben elpusztítsa.
Dr. Sheen később az egereknek chloroquine-t adott, a leucinmentes táplálás mellett. A chloroquine egy maláriaellenes gyógyszer, amely gátolja az autofágiát. 1-2 adag chloroquine és a leucinmentes diéta segítségével a melanomasejtek elhaltak, a tumorméretek jelentős mértékben csökkentek, összehasonlítva azon egerek daganatméreteivel, amelyek normál táplálékot, vagy leucinmentes táplálékot kaptak, de chloroquine nélkül. Sheen doktor számára azonban ezek az eredmények még több kérdést vetettek fel, különösen a potenciális terápiás alkalmazás lehetőségét illetően.
„Az autofágia területén munkatársaimmal együtt végzett üttörőmunkának köszönhetően, képesek voltunk arra, hogy igazoljuk, a leucin depriválás a kiváltó oka a melanomasejtek apoptózisának (programozott sejthalál). Úgy vélem, a mi kutatásunk egyfajta szerkezeti vázként szolgált, de még mindig nagyon sok feltöltendő terület maradt. A gyakorlatban, az emberi szervezetet például hogyan lehet csak a leucintól megfosztani? Talán használhatunk ehhez néhány enzimfajtát, amelyek lebontják a leucint, vagy pedig egy kis molekulájú inhibitort, amely blokkolja a sejtek által történő leucinfelvételt. Emellett az autofágia megcélzásához jobb eszközre lenne szükségünk; a chloroquine ugyanis nem elég hatékony ehhez. És ezek még csak a közvetlen, előrelátható kérdések.” – fejtegeti Dr. Sheen, aki a Sabatini laboratórium posztdoktorális kutatója.
